A Mafia III-ban most egy egészen új oldaláról ismerheted meg az amerikai alvilágot, Lincoln Clay, a vietnami veterán oldalán ugyanis az alapoktól építheted fel saját bűnszervezetedet, méghozzá azzal a célzattal, hogy leszámolhass az életedre törő és New Orleanst rettegésben tartó olasz maffiával.
A játékban ennek érdekében szabadon bejárhatod és felfedezheted az 1960-as évek Amerikájának egyik legjellegzetesebb városát, szövetségeseket gyűjthetsz, fő- és mellékküldetéseket hajthatsz végre, rabolhatsz, fosztogathatsz, leszámolásokat hajthatsz végre, miközben a vad tűzpárbajok során gyakran a hatóságokkal is meggyűlik majd a bajod.